Pada tahun 2003, Agnes merilis album dewasa pertamanya yang berjudul And the Story Goes, yang kembali melejitkan namanya di industri musik Indonesia. Kesuksesannya di tanah air mendorong Agnes memasang target untuk bisa berkarier di kancah internasional. Pada album keduanya yang dirilis pada tahun 2005, Whaddup A'..?!, ia menggandeng penyanyi asal Amerika Serikat Keith Martin untuk berkolaborasi. Agnes juga terlibat dalam syuting dua serial drama Asia, The Hospital dan Romance In the White House di Taiwan.
Agnes berhasil meraih penghargaan dua tahun berturut-turut atas penampilannya di ajang Asia Song Festival di Seoul, Korea Selatan, pada tahun 2008 dan 2009. Pada album ketiganya, Sacredly Agnezious (2009), Agnes mulai terlibat sebagai produser dan penulis lagu. Pada tahun 2010, ia diangkat sebagai salah satu juri pada ajang pencarian bakat Indonesian Idol. Agnes juga menjadi salah satu pemandu acara pada karpet merah pegelaran American Music Awards 2010 di Los Angeles, Amerika Serikat.
Seiring dengan melesatnya Agnes ke puncak popularitas, penampilan dan gaya berbusananya menjadi tren di kalangan anak muda. Selain sukses secara komersial, Agnes merupakan penyanyi dengan jumlah penghargaan paling banyak di Indonesia. Ia telah memenangkan puluhan trofi, termasuk di antaranya sepuluh Anugerah Musik Indonesia, tujuh Panasonic Awards, dan empat MTV Indonesia Awards. Selain itu, Agnes telah dipercaya menjadi duta anti narkoba se-Asia serta duta MTV EXIT dalam memberantas perdagangan manusia.
